西安仁爱银屑病医院近年来西安仁爱银屑病医院牛皮癣遗传和基因研究取得了很大进展，发现某些HLA抗原及HLA单倍型与牛皮癣关系密切，并与牛皮癣的发病年龄有关。通过“摘要：近年来牛皮癣遗传和基因研究取得了很大进展，发现某些HLA抗原及HLA单倍型与牛皮癣关系密切，并与牛皮癣的发病年龄有关。通过”定点克隆“技术及全基因组扫描，已确定在染色体lq、4q、16q、17q、6q21及20上存在与牛皮癣易感基因相关的突变位点。
牛皮癣是一种在临床上有特征性皮损的、炎症性、过度增生性皮肤病。在北美及北欧白人中约有2%的人患病，但在日本及北美、南美的黑人中患者相对较少。通过大量的人群、家族及双生子研究均表明遗传因素是构成牛皮癣易感性的重要因素之一。就近年来在牛皮癣遗传和基因方面的研究进展作一综述。
一、HLA与牛皮癣的相关性
牛皮癣的遗传特性，以及流行病学资料使人们设计研究方案来确定MHC的HLA位点是否与牛皮癣的遗传有关。Nair等在15cM基因组范围内扫描，提示牛皮癣与HLA区域连锁，在HLA位点上存在牛皮癣的易感性位点。Jenisch等应用传递/不平衡实验及参数连锁分析的方法，发现牛皮癣与HLA-C，-B，-DR，-DQ边锁，其中以HLA-B，-C最为显着。
1993年，Schmitt等首次在DNA水平上检测到HLAⅡ类等位基因与Ⅰ型牛皮癣有明显的联系。他们用序列特异的寡核苷核酸探针对47例Ⅰ型及17例Ⅱ型牛皮癣患者进行了基因分型，结果显示：HLA-DBR1701/02等位基因的频率在Ⅰ型牛皮癣患者中为36%，在Ⅱ型牛皮癣患者中为15%，在对照中为13%。同时发现HLA-DQA1020-DQB10303在Ⅰ型牛皮癣患者中显着增加：HLA-DQA10201在I型牛皮癣患者中的频率为37%，在Ⅱ型牛皮癣患者中的频率为15%，在对照组中的频率为13%，HLA-DQB10303的频率分别为21%、0%、7%。以上结果的P值均为0.000表明有差异显着性。进一步发现扩展单倍型HLA-DRB10701/0-DQA1020-DQB10303只在Ⅰ型牛皮癣患者中出现。Ikaheimo在一项对70例斑块型牛皮癣的芬兰人的研究中，同样发现牛皮癣患者HLA-DQA10201的频率显着高于对照组：病例组的频率为40%，而对照组只有9%，同时发现在牛皮癣患者中最常表达的两个单倍型是：HLA-AB1CwDRDQA10201和HLA-AB1Cw6，DR7，DQA1020并已证实Cw6，DR7，DQA10201是牛皮癣危险单倍型的中心成分，而Cw6作为一个单独的基因与牛皮癣联系非常紧密，相反，单倍型BDRDQ2相对缺乏，这一发现促使人们去探究牛皮癣的遗传阻力因索。IKaheimo还进一步研究了以上两种常见单倍型两侧的区域、DQ的URRs和TAPTAP2基因，以了解它们是否与牛皮癣的易感性有关。研究发现与对照相比，QAP1的频率的牛皮癣患者中增高，而QAP1的频率则减少。因此进一步得出结论：单倍型AB1CwDRDQA1020QAP1和AB1CwDRDQA1020QAP1是芬兰人牛皮癣患者中两上最常见的HLA单倍型标记，而QAP1也是最重要的一个牛皮癣危险等位基因。
为了进一步估计HLA与牛皮癣的相关性，Schmitt等通过PCR非凡序列寡核苷酸杂交及血清方法对60例Ⅰ型患者及30例Ⅱ型患者的单倍型进行了研究，146例按种族配对的供血者为对照。在Ⅰ型，根据B等位基因EH51命名的HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB10701-DQA10201-DQB10303显着超表达，这一非凡单倍型在Ⅰ型牛皮癣患者中有35%表达，而在对照中只有2%表达；EH-51阳性个体患Ⅰ型牛皮癣的危险是EH-51阴性个体的26倍；对三代受影响的牛皮癣家系进行分析表明牛皮癣在EH-51处存在联合分离。这些研究结果充分表明：家族性牛皮癣的一个基因与Ⅰ类HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB10701-DQA10201-DQB10303有关。综合目前国外资料显示：HLA-Cw-DR-B1-B5DRB1070-DQA1020-DQB1030Cw0602在Ⅰ型牛皮癣中出现的频率比在Ⅱ型中高，而B2Cw2，B44和Cw5与Ⅱ型有关。
二、寻找牛皮癣的致病基因
仅仅是HLA表型和环境因子并不足以引起牛皮癣发病，说明还存在其他的致病基因，而且用lod积分分析或用同胞配对法进行的家系基础上连锁研究并没有提供确切的证据来支持在HLA位点上或四周存在一个主要的牛皮癣致病基因。对牛皮癣高遗传性的研究表明易感等位基因能从没有牛皮癣个人史或家族史的父母中遗传下来，进而支持这一论点：一个或多个与HLA位点不连锁的其他基因是牛皮癣易感性的决定性因素。有人道位于HLA-C区域四周或在6号染色体补体区域上的三个位点是候选基因，这些位点在表达过程中的结构变化可能对疾病的易感性非常重要。已经证实与局部感染有关的HSP65可能参与牛皮癣的皮肤炎症反应。
在上皮分化过程中，至少有20个基因，它们已被定位在1号染色体长壁的近端。最近已经证实了1号染色体上的几个基因产物与牛皮癣有关，包括：牛皮癣素，游走抑制因子相关蛋白，微小富含脯氨酸蛋白，而且与正常皮肤活检样本相比，在牛皮癣皮损处进行的角膜力活检样本显示较少范围的钙周期蛋白超表达。这些基因产物的超表达提示局部控制区域可能被卷入或在疾病的进程中可能发生基因调节序列的重复。Mischke等提出：编码表皮角化结构蛋白的基因和S100钙连接蛋白在染色体1q21上组成一个基因复合体，称为”表皮分化复合体“，基因在9Mbp范围内按照下列顺序连接：S100A毛透明蛋白，前丝聚蛋白，包壳蛋白，sPRR3，SPRR1B，SPRR1A，Coricin，S100AS100AS100A6。最近Bowcock等对美国的一些家族进行基因组扫描，同样在1q上确定了一个重要区域，而在其他人群的基因组扫描中未发现此结果。表明在不同地区，甚至不同结构的家庭中，牛皮癣的易感基因存在相当大的异质性。
Capon等最近在对一组意大利家族的研究中发现了与染色体1q21的一种新的连锁关系。他们对一个连续三代大多数成员均患牛皮癣的家庭进行了全基因组扫描，设定牛皮癣遗传方式为显性遗传，外显率为70%，用lod积分方法分析，在染色体1q21上的一个标记的lod积分为69。进一步对这一标记进行分型，并对另外21个意大利家庭分析发现，在DIS498侧面的三个标记的最大两点lod积分为75。
除了扫描以前已经扫描的候选基因外，也能通过”定点克隆“技术，用微卫星多态检测与牛皮癣连锁的标记来寻找牛皮癣的易感基因。Tomfohrde用这种技术在8个多发家系中，在基因组范围内用一个牛皮癣易感位点进行联合分离来寻找DNA标记，并确定了一个基因位点与牛皮癣易感性有关，这个基因定位在染色体17q远端。Matthews和Nair等在随后进行的研究中没有发现与D17S784标记连锁的证据，但确定了牛皮癣的遗传异质性，至少还存在一具其它主要的牛皮癣易感位点。Matthews最近在一大的复合家系中进行全基因组扫描，寻找银
屑病的易感位点，参数连锁分析表明家族性牛皮癣的一个易感位点定位在染色体4q上。进一步用参数及非参数的方法，在5个多发家系研究这一位点，仍明显表明定位在染色体4q上，用微卫星标记D4S1535获得的最大的总配对lod积分为0用GENEHUNTER进行的非参数多点分析表明在这一位点上存在显着的等位基因过剩。不同的有不同的结果可能与各种因素有关，如人群异质性、样本或诊断学方面的差异等。
TNF-α被认为是牛皮癣发病机制中的一个重要介质。Hohler等通过在高加索人早发牛皮癣患者、牛皮癣性关节炎及健康对照中进行寡核苷酸非凡序列杂交及直接测序来探寻TNF-α启动子的多态性。在60例早发牛皮癣患者中有23名TNF-α启动子238号位置上发生突变，62例牛皮癣性关节炎患者中有20例也发生突变，而99例对照中只有7例发生突变。研究显示238号位置的TNF-α启动子多态性与牛皮癣及牛皮癣性关节有很强的联系，这种启动子的多态性或一个与TNF-α连锁不平衡的基因是导致牛皮癣发病的易感因素。
为了进一步明确牛皮癣的发病机理，Trembath等利用二步法探查人类基因组，以寻找牛皮癣的易感基因位点，他们从68个家庭中选择了106例患病的同胞对。结果显示：四个主要的可能连锁区域确定在染色体2，8，20上，同时观测到6p21上的MHC区域的标记存在明显的连锁不平衡。这一基因组范围的分析证实：至少在以上所研究的人群中，在MHC范围内靠近Ⅰ类HLA位点的一个或几个基因是决定牛皮癣遗传基础的主要因素。Burden最近对1250例牛皮癣先证者及其家庭进行了调查，同样发现与染色体6p存在明显的连锁。同时发现牛皮癣发病与父母是否患病有关，大多数先证者父亲发病而母亲则不发病，在其中764例填表的患者中，13%的父亲发病，而母亲发病的只有11%，因此牛皮癣有明显的父系遗传倾向。Nair等在15cM基因组范围内扫描，以寻找牛皮癣的易感位点，提示有两个区域与牛皮癣连锁：16q和20p。同时注重到16q与局限性结肠炎的一个易感位点重叠，在局限性结肠炎患者中得牛皮癣的人数比对照中多，因此认为在这一区域存在能影响这两种疾病的免疫调节位点。
Tamiya等在人类Ⅰ类MHC区域内进行的一次大规模基因组测序过程中，用二核苷酸至五核苷酸在HLA-B，-C，-E基因四周重复，确定了262个微卫星序列，其中26个微卫星用60个HLA纯合子B细胞系及60个随机抽取的健康人来重复多态性，这些微卫星位点等位基因的平均数目为9.这些新的多形性微卫星表记对于连锁分析中，在HLAⅠ类区域内精确定位疾病相关基因将可能起重要作用。
到目前为止已有以上提到的两个位点列入OMIM数据库，它们是PSORS2和PSORS3基因。
总之，牛皮癣是一个多因素的复杂性疾病，它除了有较强的遗传基础外，还受到其它多种因素的影响。虽然在皮肤病学家及遗传学家的努力下，一部分易感基因的位点及所在区域已被确定，但牛皮癣易感基因的精确定位、基因间如何相互作用及环境因素如何启动易感基因从而引起发病正在进一步深入研究。
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